Ксарелто

Ксарелто, тбл п/п/о 10мг №30

Категория:

Описание товара

Инструкция по применению

Торговое название:

Ксарелто.

Международное непатентованное название:

Ривароксабан.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

  • Активное вещество:
  • ривароксабан микронизированный – 10 мг.
  • Вспомогательные вещества:
  • целлюлоза микрокристаллическая – 40,00 мг;
  • кроскармеллоза натрия – 3,00 мг;
  • гипромеллоза 5сР – 3,00 мг;
  • лактозы моногидрат – 27,90 мг;
  • магния стеарат – 0,60 мг;
  • натрия лаурилсульфат – 0,50 мг.
  • Оболочка:
  • краситель железа оксид желтый – 0,015 мг;
  • гипромеллоза 15сР – 1,500 мг;
  • макрогол 3350 – 0,500 мг;
  • титана диоксид – 0,485 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой; мето-дом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки (10), на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблеток в изломе: одно-родная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ:

В01АF01.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Xа.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и Сmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто® в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 — 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также у представителей латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.

У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Поэтому, у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза — соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания к применению:

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток.
  • Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).
  • Повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском боль-шого кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кро-воизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга.
  • Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефрак-ционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными ан-тикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто®, или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
  • Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клиниче-ски значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациен-тов данной возрастной группы не установлены).
  • Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют).
  • Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный де-фицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

С осторожностью:

С осторожностью следует применять препарат:

  • При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе).
  • При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих систем-ное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоко-назолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекар-ственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать кон-центрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем, в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
    Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренно подавляю-щий изофермент CYP3A4, оказывает меньшее влияние на выведение ривароксаба-на и может применяться совместно с ривароксабаном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
  • Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее си-стемное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибито-рами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и перио-дические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или арте-риального давления, для которого нет объяснения, является основанием для поиска источника кровотечения.
  • У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты, антиагреганты или другие антитромботические средства).
  • У пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения.

Применение во время беременности и в период кормления грудью:

Беременность

Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных не установлены.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсич-ность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим дей-ствием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к ре-продуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через пла-центу ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффек-тивные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период грудного вскармливания не установлены.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводи-лось.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи.

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения:

– 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;

– 2 недели после большой операции на коленном суставе.

Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигну-того гемостаза.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непо-средственно перед приемом внутрь.

Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положе-ние зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Кса-релто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом ко-
личестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, что-бы смыть остатки препарата со стенок зонда.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следу-ющий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяже-лой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое уси-ление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной не-достаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

При назначении ривароксабана пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креа-тинина 80-50 мл/мин и клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) снижение дозы не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креати-нина < 30-15 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует при-менять с осторожностью.

Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
При переводе пациента с АВК на Ксарелто® значение показателя МНО будет ложно по-вышаться после приема Ксарелто®. В связи с этим показатель МНО нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто®.

Перевод пациентов с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе паци-ентов с Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой про-тивосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный анти-коагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто® может способствовать повы-шению показателя МНО.

При переводе пациента с Ксарелто® на АВК, оба препарата следует назначать одновре-менно до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В первые два дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК МНО следует опреде-лять не ранее, чем через 24 часа (после предыдущей, но до приема следующей дозы Кса-релто®). После отмены Ксарелто® определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® прием Ксарелто® следует начать за 0-2 часа до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (напр. НМГ) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (напр. внутривенного нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Прекратить прием Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто®.

Побочное действие:

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 месяца.

Кроме того, безопасность препарата Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в двух исследованиях III фазы, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с ОКС, которые получили минимум одну дозу препарата Ксарелто®, составляющую либо 2,5 мг (два раза в сутки), либо 5 мг (два раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.
В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. раздел «С осторожностью»).

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000).

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)
Нечасто: тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)А
Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

Нечасто: сухость во рту

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: лихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)
Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

Редко: локальный отекА

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции печени

Редко: желтуха

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Часто: кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб

Нечасто: выделение секрета из раныА

Редко: сосудистая псевдоаневризмаС

Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз

Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазыА, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА, повышение активности ГГТА

Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Часто: боли в конечностяхА

Нечасто: гемартроз

Редко: кровоизлияние в мышцу

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль

Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)А

Нарушения со стороны дыхательных путей

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

Нечасто: крапивница

Сосудистые нарушения

Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома

А — наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций

B — наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет

C — наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств)

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (> 4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2 %).

В целом у 67 % пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22 % пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8 % и 12,6 % пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5,9 % и 2,1 % пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7 % пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2 % пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии – 2,5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет.

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка

Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотече-ния или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидает-ся эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше.

Специфический антидот ривароксабана неизвестен.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать ак-тивированный уголь.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не бу-дет выводиться при проведении диализа.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием должен быть от-ложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации. Период полувыве-дения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинети-ка»). Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализа-цией кровотечения.
При необходимости может применяться соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотече-ния), хирургический гемостаз с процедурами контроля за кровотечением, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная мас-са или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагуло-патии) или тромбоциты.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинант-ный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противо-свертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарел-то®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемо-статического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы).

Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

Индукция CYP

Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью”, “Особые указания»).

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Cmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование препарата Ксарелто® с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел «Особые указания»).

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел «Особые указания»).

После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел «Особые указания»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе на ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел “Фармакокинетика”).

Взаимодействия отсутствуют

Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют.

Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания:

Применение сопутствующих препаратов

Применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Почечная недостаточность

Препарат Ксарелто® следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто® должен использоваться с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика", "Фармакодинамика").

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе

Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Препарат Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

  • врожденные или приобретенные нарушения свертывания
  • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
  • активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием
  • недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте
  • сосудистая ретинопатия
  • недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние
  • интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии
  • недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция
  • бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.

При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы Ксарелто®. Ксарелто® не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение Ксарелто® следует отложить на 24 часа.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства / Метаболизм и выведение»).

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (крово-течений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармако-логической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами:

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел ”Побочное действие”). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Форма выпуска:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг.

По 5 или по 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ.

1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

Отпускается по рецепту..

Дополнительная информация

Производитель

AstraZeneca UK Limited

Сайт производителя

http://www.astrazeneca.ru/medicines/cardiology

Обзоры

Отзывов пока нет.

Будьте первым, кто оставил отзыв на “Ксарелто, тбл п/п/о 10мг №30”

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *